Глава 3. ПЕРЕВОД ТЕКСТА ИЗ «РУКОВОДСТВА ПО
ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ
ИНФЕКЦИЙ У ВЗРОСЛЫХ И ПОДРОСТКОВ,
ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИЧ»
ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МНОГООЧАГОВАЯ ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛОПАТИЯ /
ИНФЕКЦИЯ, ВЫЗВАННАЯ ВИРУСОМ JC
Последнее обновление: 13 ноября 2018 года; последний пересмотр: 13 ноября
2018 года.
Эпидемиология
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) –
оппортунистическая инфекция, характеризующаяся очаговой демиелинизацией
в центральной нервной системе (ЦНС).
1,2
Вызывается полиомавирусом
(вирусом JC, далее вJC), имеющим широкое распространение с
серопревалентностью 39–69% среди взрослого населения.
3-6
У большинства
людей инфекция, вызванная вJC, возникает впервые в детстве и обычно
протекает без клинических проявлений с исходом в хроническое
бессимптомное носительство. В моче 20-30% взрослого населения
определяется ДНК вируса, хотя антител к вирусу в ней не находят.
4,7-11
За рамками ВИЧ-инфекции ПМЛ встречается редко и часто
манифестирует как осложнение других заболеваний, снижающих иммунитет,
или иммунокомпроментирующих схем лечения.
12-14
В последние годы были
сообщения о ПМЛ в связи с применением у пациентов гуманизированных
иммуномодулирующих антител (натализумаб
15
, эфализумаб
16,17
и ритуксимаб
18
).
Высказывалось предположение о повышении риска ПМЛ при применении
ритуксимаба для лечения неходжкинской лимфомы у ВИЧ-инфицированных,
но сообщений о ПМЛ при этом еще не было.
19,20
Длительная иммуносупрессия
после пересадки органов часто осложняется ПМЛ с очень плохим прогнозом
21
До наступления эпохи комбинированной антиретровирусной терапии
(АРТ) ПМЛ развивалась у пациентов со СПИД в 3-7% случаев
22-24
и
55
практически всегда приводила к смерти, а спонтанные ремиссии наступали
редко.
25
Доля ПМЛ и смертность от нее среди ВИЧ-инфицированных
значительно снизились с распространением АРТ в развитых странах.
26,27,28,29
Хотя вероятность развития большинства оппотрунистических инфекций ЦНС
практически полностью отсутствует при уровне СД4 Т-лимфоцитов (СД4
клеток) в пределах 100-200 клеток в мм
3
, ПМЛ, по-прежнему, может
встречаться у пациентов, получающих эффективную АРТ.
2,30,31
Кроме того,
ПМЛ может развиваться при восстановлении иммунитета на этапе начала АРТ
(см. ниже).
2,32
Клинические проявления
ПМЛ проявляется в виде очагового неврологического дефицита, обычно с
бессимптомным началом и неуклонным прогрессированием. Процесс
демиелинизации может развиваться в любых участках головного мозга, хотя
считается, что некоторые зоны поражаются чаще других, например, при
поражении затылочных долей развивается гемианопсия; лобных и теменных
долей – афазия, гемипарез и гемисенсорный дефицит; ножек мозжечка и
глубокого белого вещества – дисметрия и атаксия.
12
Очаговая неврологическая
симптоматика заболевания проявляется у каждого пациента по-разному, и, хотя
поражения могут быть множественными, в клинике часто преобладает какое-то
одно. Спинной мозг вовлекается редко, глазные нервы не поражаются.
33
Начальные симптомы и признаки обычно проявляются в виде частичного
неврологического дефицита, например, слабости в одной ноге. Поскольку
отдельные поражения распространяются концентрически или вдоль
проводящих путей белого вещества, симптоматика постепенно прогрессирует и
захватывает более обширные участки, например, переходит в гемипарез. С
очаговой и многоочаговой природой заболевания связано последовательное
развитие клинических проявлений с различными очаговыми симптомами и
знаками, тогда как изолированная деменция, рассеянная очаговая симптоматика
или поведенческий синдром без сопутствующих очаговых симптомов
встречаются редко.
34
56
Развитие клинических проявлений демиелинизирующего процесса
занимает несколько недель. Этот временной показатель часто рассматривается
как диагностический критерий, потому что другие, более часто встречающиеся
оппортунистические заболевания с очаговым поражением мозга (токсоплазмоз
головного мозга и первичная лимфома ЦНС), чаще развиваются в интервале от
нескольких часов до нескольких дней, а инфаркт мозга протекает более
стремительно. Тем не менее, ПМЛ иногда ошибочно принимают за
развивающийся инсульт, который так же имеет сигнал высокой интенсивности
на диффузионно-взвешенных МРТ. Хотя относительно быстрое начало
очагового поражения мозга может имитировать инсульт, его постепенно
прогрессирующее течение должно быстро сделать этот диагноз маловероятным
с последующим диагностическим поиском в направлении ПМЛ. Головная боль
и лихорадка не характерны, а если они есть, это может говорить о присутствии
другой оппортунистической инфекции. Судороги развиваются примерно у 20%
пациентов с ПМЛ и связываются с очагами поражения расположенными
непосредственно возле коры головного мозга.
35,36
Диагноз
Первичная диагностика ПМЛ основана на комбинации клинических
данных (неуклонная прогрессия очаговой неврологической симптоматики) и
нейровизуализации. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) почти
всегда есть отчетливое поражение белого вещества в тех зонах головного мозга,
которые отвечают за соответствующую неврологическую картину. На Т2-
взвешенных изображениях и в последовательностях инверсии-восстановления
очаги гиперинтенсивны (белые) и гипоинтенсивны (темные) на Т1-взвешенных
последовательностях.
2
Данные Т1 могут быть незначительными и помогают
отличить ПМЛ от других заболеваний, в том числе поражение белого вещества
при ВИЧ-энцефалите. В отличии от токсоплазмоза головного мозга и
первичной лимфомы ЦНС, масс-эффекта или смещения нормальных структур
мозга обычно нет. Контрастное усиление видно в 10-15% случаев, оно обычно
распределяется в виде тонкой полоски или сеточки, прилежащей
57
непосредственно к краю очагов. Исключения из этих типичных результатов
визуализации появляются при воспалительной форме ПМЛ, возникающей при
восстановлении иммунитета на фоне начала АРТ (см. ниже). Такие передовые
методы нейровизуализации, как диффузионно-взвешенные изображения и
магнитно-резонансная (МР) спектроскопия, могут дать дополнительную
диагностическую информацию.
37-39
Новые очаги PML и продвигающийся на
периферию край крупных очагов имеют на диффузионно-взвешенных
изображениях интенсивный сигнал и нормальный-низкий измеряемый
коэффициент диффузии, что означает ограничение диффузии. Эти изменения
касаются областей с активной инфекцией и отеком олигодендроцитов. МР-
спектроскопия может показать зоны со сниженным уровнем N-ацетиласпартата
и повышенным холином с соответствующими максимальными нарушениями в
центре очагов, связанными с потерей аксонов, разрушением клеточной
мембраны и миелина.
40
В последнее время гиперинтенсивный кортикальный
сигнал, наблюдаемый при МРТ-сканировании в не усиленных Т1 взвешенных
изображениях с коры головного мозга, связывали с судорогами,
осложняющими воспалительной формы ПМЛ.
36
В большинстве случаев, сочетание клинических и рентгенографических
данных говорит в пользу предварительного диагноза ПМЛ. Тем не менее,
подтверждать диагноз обязательно и в типичных, и, особенно, в нетипичных
случаях. Это позволит врачам быстро и уверенно начать АРТ и предотвратит
необходимость пересмотра диагноза при продолжении прогрессирования
заболевания, даст информацию о его прогнозе.
Обычно первый шаг для подтверждения диагноза это анализ
спинномозговой жидкости (СМЖ) методом полимеразной цепной реакции
(ПЦР) на наличие ДНК JC-вируса. Исследование положительно примерно у 70
– 90% пациентов, не принимающих АРТ. У них положительный результат
можно рассматривать диагностически значимым в контексте соответствующей
клинической картины, а именно: подострое начало очаговых неврологических
нарушений и подозрительные результаты МРТ.
9,41
ВJC можно определить в
58
СМЖ всего у 60% пациентов на АРТ.
42
У пациентов без АРТ количество копий
ДНК JC-вируса может дать дополнительную информацию о прогнозе, тогда как
у принимающих АРТ эта взаимосвязь менее четкая.
43,44
При отрицательной ПЦР
СМЖ на JC-вирус, исследование можно повторить, если вероятность ПМЛ
остается высокой, а другие диагнозы, например герпетический энцефалит и
первичная лимфома головного мозга, были исключены исследованием СМЖ в
ПЦР на вирус варицелла-зостер и вирус Эпстайна-Барр, соответственно.
Исследование СМЖ желательно проводить в высокочувствительной ПЦР,
поскольку уровень нагрузки ДНК вJC может быть очень низким даже при
активной ПМЛ. Сейчас доступны тест-системы с чувствительностью до 50
копий/мл, а в некоторых исследовательских лабораториях она превышает и
этот уровень. Определение вJC в СМЖ в любом количестве при
соответствующих клинических и визуализационных результатах подтверждает
диагноз ПМЛ.
45
В некоторых случаях, для установления диагноза требуется биопсия
мозга. Обычно ПМЛ можно определить по характерной клеточной патологии
ткани мозга (внутриядерные включения в олигодендроцитах, аномальные
астроциты и макрофаги с жировой инфильтрацией), иммуногистохимии на вJC,
перекрестной реакции на полиомавирус, гибридизации нуклеиновых кислот
insituили электронной микроскопии.
12,46,47
Серологические исследования обычно не делают из-за высокой
серопревалентности к вJC в общей популяции, однако недавно было проведено
исследование эффективности определения антител для стратификации риска
ПМЛ при лечении натализумабом.
6
Значительное повышение титра
специфических антител к JC-вирусу
48
и определение интратекальных антител к
вJC может оказаться полезным для диагностического поиска
49
, но для этого
необходимо дальнейшее проспективное исследование.
Профилактика заражения
59
Вирус JC распространен во всем мире и, как было замечено ранее, у 20–
60% людей определяются титры антител, как признаки контакта с вирусом в
позднем подростковом возрасте.
50
В настоящее время способов предотвратить
заражение вирусом нет.
Профилактика развития заболевания
Вероятно, у многих людей инфекция, вызванная вJC, протекает латентно
в почках или других системах органов с периодическими обострениями без
клинических проявлений. Генерализация инфекции может происходить на фоне
иммуносупрессии. Дискуссионным остается вопрос, находится ли вJC в
головном мозге так же в латентном состоянии или ПМЛ развивается в
результате гематогенной диссеминации инфекции c последующим развитием
специфичных повреждений в течение нескольких месяцев после
проникновения в ЦНС.
51,52
Защита обеспечивается либо предотвращением
распространения вируса в ЦНС, либо путем подавления активной вирусной
репликации эффективным иммунным контролем. Таким образом, начать прием
АРТ и не допустить развитие иммуносупрессии на фоне ВИЧ-инфекции –
единственный эффективный способ предотвратить заболевание (AII).
Лечение заболевания
Специфической терапии для лечения инфекции вызванной JC-вирусом
(ПМЛ) не существует. Основной подход в лечении – назначение АРТ для
влияния на иммуносупрессию, которая препятствует нормальной реакции
организма на вирус. Всем пациентам с ПМЛ без терапии следует немедленно
начать АРТ. (AII). В этом случае более чем у половины ВИЧ-инфицированных
пациентов с ПМЛ наступает ремиссия, при которой прогрессия заболевания
прекращается, но часто сохраняется неврологический дефицит.
28,29,53-58
В
ретроспективном исследовании 118 пациентов, обратившихся с ПМЛ и
получавших АРТ, у 75 человек (63,6%) медиана выживаемости была 114 недель
(2,2 года) после диагностики ПМЛ.
58
По неврологическому статусу выжившие
были распределены на группы: излечение или улучшение – 33, стабилизация
или ухудшение – 40 и неизвестный статус – 2 человека. В другой серии
60
ретроспективного анализа сообщалось, что 42% выживших с ПМЛ на АРТ
имели умеренные или тяжелые нарушения трудоспособности.
59
Число CD4
клеток в периферической крови было единственным параметром, по которому
можно было прогнозировать выживаемость. Коэффициент отношения шансов
смерти был 2,7 среди пациентов с числом СД4 <100 клеток/мм
3
в сравнении с
пациентами у которых был более высокий уровень СД4. По данным еще одной
серии исследований, неблагоприятный прогноз был связан с высоким уровнем
РНК ВИЧ в плазме, плохим вирусологическим ответом на АРТ и наличием
поражений в стволе головного мозга.
29,31,54,55,57,58,60
Улучшение контрастности на
МРТ является проявлением иммунного ответа на вирус и может
свидетельствовать о лучшем исходе.
30
Если ПМЛ развивается при рассеянном
склерозе у пациентов в более молодом возрасте, ограничена одной долей, имеет
низкий уровень ДНК вJC в СМЖ, то прогноз связывают с лучшими исходами.
Пациентам с ПМЛ, у которых на фоне АРТ сохраняется определяемая
виремия из-за низкой приверженности или устойчивости к противовирусным
препаратам, следует подбирать терапию, ориентируясь на подавление вирусной
нагрузки. (AIII). Более сложная ситуация с пациентами, у которых, несмотря на
успешное подавление вируса на фоне приема АРТ, развивается ПМЛ. В
предварительном отчете о пациентах с ПМЛ, получавших интенсивную
четырехкомпонентную АРТ (в том числе энфувиртид), выдвигается
предположение, что выживаемость при этом подходе может быть выше
ожидаемой,
62
однако окончательных результатов отчета или
структурированных испытаний еще нет. Таким образом, доказательств в пользу
необходимости усиления АРТ при ПМЛ нет.
Кроме того, предлагалось, руководствуясь индексом эффективности
проникновения в ЦНС (ЭПЦ, англ. СРЕ), использовать АРВ-препараты с
большей проникающей способностью. Эта шкала основана на
фармакологических свойствах АРВ-препаратов в отношении их химических
характеристик, доказанной способности проникать в ЦНС (или в
спинномозговую жидкость) и, там где возможно, на их противовирусной
61
активности в ЦНС.
63
В одном из исследований установлено, что в начале эры
комбинированной АРТ высокий индекс ЭПЦ был связан с более долгой
выживаемостью после диагностики ПМЛ. В более поздний, современный
период применения АРТ, значимость индекса ЭПЦ пропала, т.к. более сильные
схемы АРТ привели к более эффективному контролю за уровнем вируса в
плазме.
64
Поэтому в настоящее время эффективность выбора схемы с высоким
индексом ЭПЦ не установлена. Вероятно, самая важная особенность АРТ – это
ее системное действие на ПМЛ за счет восстановления иммунитета,
позволяющего контролировать инфекцию, а не локальный эффект в ЦНС.
65,66
История более специфической терапии ПМЛ включает много отдельных
сообщений, результаты которых не были подтверждены в контролируемых
исследованиях. Применение внутривенного (в/в) и интратекальногоцитарабина
(цитозина арабинозида) было исследовано в клинических испытаниях и, хотя в
ряде сообщений и опытах invitro была показана его подавляющая активность на
вJC, клинического улучшения получено не было.
67
Таким образом, лечение
цитарабином не рекомендовано AII. В сообщениях о цидофовире
первоначально также говорилось о его благоприятном клиническом действии,
однако несколько крупных исследований, включая ретроспективные
исследования случай-контроль, открытое клиническое исследование и
метаанализ, включавший пациентов из пяти крупных исследований, не
показали никаких преимуществ.
42,56-58,68
Таким образом, лечение цидофовиром
также не рекомендуетсяAII. Недавно получены данные о том, что
гексадецилоксипропил-цидофовир, полученный из эфира жирной кислоты,
подавляет репликацию вJC в культуре клеток,
69
но его эффективность при
ПМЛ, ассоциированной с ВИЧ еще не известна.
На основании сообщений о том, что серотонинергические 5HT2a
рецепторы могут служить клеточными рецепторами для вJC в системе
культуры глиальных клеток,
70,71
предполагалось использовать блокаторы этих
рецепторов, включая оланзапин, зиспрасидон, миртазапин, ципрогептадин и
рисперидон, для лечения ПМЛ,
72
хотя к логике такого подхода возникали
62
вопросы.
73
И снова отдельные сообщения о благоприятном исходе
1,74-77
не были
подтверждены реальными исходами в более сериях с большим количеством
случаев ПМЛ, когортных исследованиях или формальных клинических
испытаниях. Таким образом в настоящее время лечение этим классом
препаратов не рекомендовано (ВIII).
После того, как исследование в клеточной культуре показало, что
репликация вJC может быть подавлена ингибитором топоизомеразы
78
, его
аналог топотекан был изучен в небольшом исследовании. Результаты показали
благотворный эффект у некоторых пациентов, хотя исход мало отличался
исходов при естественном течении заболевания у других пациентов со
СПИДом. Основным токсическим эффектом был гематологический.
79
В
настоящее время топотекан также не рекомендуется (BIII).
На основании активности противомалярийного препарата мефлохина
против вJC in vitro было начато клиническое испытание I/II фазы. Позже оно
было прекращено спонсорами, потому что продемонстрировать эффективность
мефлохина не удалось ([Эл. ресурс]
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00746941).
80
Мефлохин рекомендовать
нельзя.
Предпринимались попытки использовать иммуномодуляторы для лечения
ПМЛ у ВИЧ-инфицированных, но проспективных контролируемых
клинических исследований еще не проводилось. Хотя в первичном
ретроспективном анализе были данные, что интерферон-альфа может улучшить
выживаемость,
81
последующий анализ показал, что преимуществ интерферона-
альфа перед АРТ нет, поэтому он не рекомендуется (BIII).
82
В одном отчете
описывается неудача использования интерферона-бета при лечении ПМЛ,
связанной с ВИЧ
83
и связанной с натализумабом, у пациентов, получавших
интерферон-бета по поводу рассеянного склероза.
15
В отчетах о клинических
случаях описано улучшение или восстановление неврологической дисфункции,
связанной с ПМЛ, у трех пациентов, не инфицированных ВИЧ и получавших
ИЛ-2: один с лимфомой Ходжкина после аутологичной пересадки костного
63
мозга, один с низкодифференцированной лимфомой и аллогенной
трансплантацией стволовых клеток, один с миелодиспластическим
синдромом.
84-86
Как и в других сообщениях, более существенных испытаний не
проводилось. Недавний интерес к рекомбинантному IL-7 для лечения ПМЛ,
иногда в сочетании с вакциной VP-1, при стойкой CD4-лимфопении, изучается
как альтернативная дополнительная иммунная терапия для улучшения
результатов ПМЛ.
87-91
Некоторые особенности АРТ в начале лечения
АРТ следует начинать у пациентов без терапии сразу же после
диагностики ПМЛ (AII). Терапию пациентов, у которых на фоне АРТ в крови
определяется вирус, следует корректировать на основании его
чувствительности. (AII)
Мониторинг ответа на терапию и побочных эффектов (в том числе
ВСВИС)
Эффективность лечения следует контролировать при клиническом
осмотре и на МРТ. Количественное определение ДНК JC-вируса в СМЖ до
начала АРТ может оказаться полезным критерием для оценки ответа на
терапию. Четких рекомендаций о сроках контрольных исследований нет,
поэтому разумно руководствоваться клинической динамикой. Часто перед
стабилизацией и клиническим улучшением наблюдается ухудшение.
92
У
пациентов, с улучшением или стабилизацией состояния, МРТ можно
выполнить через 6-8 недель от начала АРТ. Выявленные радиографические
признаки прогрессирования или иммунного ответа будут отправной точки при
оценке следующих снимков, если пациент начнет ухудшаться. При развитии
клинического ухудшения до или после 6-8 недель повторную МРТ следует
выполнить, сразу после его выявления. (BIII).
Воспалительная форма ПМЛ в рамках воспалительного синдрома
восстановления иммунной системы
64